sexta-feira, 11 de dezembro de 2015

Antibioticoterapia contra a resistência dos microrganismos



É notório a revolução no contexto da saúde pública no que se refere a antibioticoterapia, o que foi responsável por gerar redução drástica na mortalidade causada por doenças microbianas (RANG et al.; 2001). Em contrapartida, a utilização de forma inapropriada e sua disseminação vem gerando resistência dos microrganismos. A resistência das bactérias em relação a medicamentos antimicrobianos e quimioterápicos traz consigo uma implicação no que se refere a limitação no tratamento de infecções, o que representa uma ameaça a saúde pública.

A resistência bacteriana é uma manifestação natural regida pelo princípio evolutivo da adaptação genética de organismos as mudanças ocorridas no ambiente. Como o tempo de duplicação bacteriana é pequeno, é possível obter várias gerações em pouco tempo, e isso também permite adaptação evolutiva dos microrganismos. Naturalmente que essa capacidade de mutação é extremamente baixa, de forma que a probabilidade é de que uma célula a cada 10 milhões será capaz de produzir uma filha mutante em determinado gene. No entanto, numa infecção esse número de bactérias é muito grande o que aumenta a probabilidade de uma mutação produzir reversão da sensibilidade e resistência a determinados fármacos pode ser muito alta em algumas espécies de bactérias (RANG et al.; 2001). Então, apesar do número pequeno de agentes modificados não serem capazes por si só de produzirem resistência, em casos de uma infecção composta por um população resistente e parte não resistente, o uso inadequado do antibiótico permitirá ao patógeno a sobrevivência e proliferação.

Existem diferentes mecanismos que levam a resistência de microrganismos:
Bactérias gram-positivas:  

·Destruição do antibiótico através de enzimas que catalisam a degradação do antibiótico ou modificam os grupos funcionais farmacologicamente ativos da estrutura, causando inativação e impossibilidade de reconhecimento molecular (resistência a dalfopristina e penicilinas) -;
·Efluxo contínuo do antibiótico mediante genes mutantes capazes de super expressarem proteínas transportadoras de membrana, estas são responsáveis pela entrada e saída de substâncias no meio citoplasmático, esta mutação permite que o antibiótico tenha fluxo mais rápido para o meio extracelular e em maior quantidade que a sua difusão pela membrana bacteriana, gerando concentração insuficiente para agir como bloqueador de funções celulares (resistência a tetraciclinas e fluoroquinolonas);
· Reprogramação ou modificação na estrutura-alvo, por exemplo, agem nos ribossomos, proteínas e constituintes da parede celular, que através de modificações estruturais a partir de genes que os expressam, afetam o reconhecimento do fármaco pelo alvo e diminuem a potência do fármaco (resistência à eritromicina e vancomicina).


Através destes mecanismos, quer seja usando um ou a combinação deles, as cepas de bactérias vêm debelando a potência de vários antibióticos e até dos mais novos fármacos criados, independente da geração pertencentes. Para tentar contra atacar essa resistência, existem várias estratégias que permeiam o meio científico, em que são estudados os processos da ação de antibióticos e o surgimento da resistência, o planejamento para obtenção de novos fármacos mais potentes, bem como sua síntese e avaliação, para posterior aplicação terapêutica de forma racional, e por fim a adoção de normas tanto para controle dos órgãos fiscalizadores desde a população exposta como em ambiente hospitalar, criando ações que possam ser interligadas e contínuas, mediante suas aplicações e respostas.

Uma das estratégias mais interessantes na síntese é o caso da vancomicina e outros antibióticos glicopeptídicos, que hoje apresenta vários estudos em andamento, que apresentam o objetivo de obtenção de novas substâncias que apresentem afinidade pela porção terminal D-Ala-D-Ala e modificada D-Ala-D-Lac, em bactérias susceptíveis e resistentes ao antibiótico vancomicina. Através de estratégias como essa, hoje já existem uma variedade enorme de produtos que apresentam alta afinidade pelo modelo proteoglicano, sendo essas classes obtidas de produtos naturais, sintéticos e semissintéticos. Duas substância muito promissoras e que já são encontradas no mercado são a Ramoplanina e a daptomicina, que são representantes da grande classe dos macrociclos peptídicos naturais, que possuem alta atividade contra VRE e VRSA.

Em caso de curiosidade e conhecimento a mais:

Mecacnismo de ação: 

The mechanism of action of ramoplanin and enduracidin:  LINK


Obtenção do produto:

Ramoplanin: LINK

Daptomycin: LINK


Referência principal: Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Farmacologia, 4a ed., Guanabara Koogan S.A.: Rio de Janeiro, 2001.