Mercado para novos medicamentos contra o diabetes deve disparar

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The New York Times

Por Alex Berenson

Mesmo neste período em que os índices de incidência de diabetes chegam a patamares epidêmicos em todo o mundo, quatro novas drogas estão gerando otimismo entre médicos especializados no tratamento da doença, assim como entre os analistas de Wall Street, que vêem no tratamento do diabetes um mercado enorme e em crescimento.

As novas drogas por si só não reverterão os índices crescentes de diabetes do tipo 2, um mal que afeta cerca de 20 milhões de norte-americanos, e que está estreitamente vinculado à obesidade e à falta de atividade física. E os médicos acautelam que, até um futuro visível, o diabetes continuará sendo uma doença que piora progressivamente e que causa complicações devastadoras.

Mas os profissionais dizem que as novas drogas são reforços importantes para o arsenal de tratamentos, já que atuam diferentemente dos medicamentos existentes contra a doença, e geram efeitos colaterais relativamente brandos.

Com a expectativa de que o mercado anual para os remédios para o diabetes atinja o patamar de pelo menos US$ 25 bilhões em todo o planeta até 2011, em relação aos US$ 15 bilhões atuais, as indústrias farmacêuticas têm investido pesadamente em novas abordagens para o tratamento da doença. E dados apresentados na conferência científica anual da Associação Americana de Diabetes na semana passada sugerem que essas indústrias estão tendo pelo menos algum sucesso.

Os analistas estão otimistas quanto às perspectivas comerciais de todos os quatro medicamentos, prevendo que eles se transformarão em sucessos de venda, responsáveis, cada um deles, pela arrecadação de mais US$ 1 bilhão em todo o mundo.

Os medicamentos provavelmente terão um custo anual entre US$ 1.500 e US$
2.000 por paciente, um valor maior do que os dos tratamentos existentes,
dizem os analistas. "Mesmo assim, o Byetta obteve de forma relativamente
fácil a aprovação da maior parte dos planos de saúde, e o Galvus e o Januvia provavelmente também contarão com a mesma aprovação, já que as complicações causadas pelo diabetes são muito caras, fazendo com que o tratamento com estas drogas seja relativamente eficiente sob o ponto de vista dos custos", afirma Richard Evans, analista do Stanford C. Bernstein and Co., um banco de investimentos.

Evans observa que o Exubera pode encontrar dificuldade para obter a
aprovação dos planos de saúde, já que ele se constitui apenas em uma nova forma de um tratamento já existente. A insulina injetável custa geralmente cerca de US$ 1.200 por ano por paciente. Os pacientes portadores de diabetes tipo 2 perdem vagarosamente a capacidade de produzir insulina, um hormônio secretado pelo pâncreas que controla a quantidade de açúcar no sangue, e os seus corpos se tornam cada vez mais resistentes à insulina que eles produzem. As complicações resultantes dos últimos estágios de diabetes podem ser devastadoras, incluindo cegueira e amputações.

Os atuais medicamentos contra o diabetes atuam reduzindo a quantidade de
açúcar no sangue, seja pela sensibilização do corpo à insulina, seja
encorajando o pâncreas a produzir uma maior quantidade deste hormônio. Mas, com o passar do tempo, as terapias convencionais tendem a perder a
eficiência, e a maioria dos pacientes acaba tendo que aplicar insulinas em si próprios. É por isso que as novas drogas, com as suas novas abordagens, estão gerando tanto interesse.

O Galvus, da companhia farmacêutica suíça Novartis, e o Januvia, da Merck, elevam o nível de um hormônio que é produzido naturalmente, e que é liberado no estômago e nos intestinos quando as pessoas comem. Este hormônio, o GLP-1, faz com que o pâncreas produza mais insulina, e ao mesmo tempo desestimula o fígado a produzir açúcar.

Tanto o Galvus quanto o Januvia, que são algumas vezes chamados de
gliptinas, parecem gerar poucos efeitos colaterais, e atuam bem em conjunto com as drogas existentes contra o diabetes, segundo resultados de pesquisas apresentados na conferência da Associação Americana de Diabetes. Embora a FDA ainda precise concluir a sua avaliação das drogas, é quase certo que elas sejam aprovadas, afirma Evans. Os médicos também estão otimistas.

"Elas se constituem em uma outra classe de medicamentos capazes de nos ajudar", afirma o médico Joel Zonszein, diretor do centro de diabetes clínico do centro Médico Montefiore, no Bronx, em Nova York. Zonszein diz que foi pago para falar em nome da Merck, mas que não atuou como consultor nem exerceu nenhuma outra função na companhia.

O Galvus e o Januvia não parecem ser tão potentes no que diz respeito à redução do nível de açúcar no sangue quanto o Metformin, o atual remédio de primeira linha para o tratamento do diabetes. Mas devido aos seus efeitos colaterais brandos, eles provavelmente serão administrados em conjunto com o Metformin, substituindo um grupo mais antigo de drogas contra o diabetes - conhecidas como sulfonilureas - que são administrados aos pacientes como segunda ou terceira opção de tratamento, de acordo com Zonszein e outros médicos. As sulfonilureas provocam aumento de peso em vários pacientes, e geram um alto risco de hipoglicemia, a redução do nível de açúcar no sangue, uma condição potencialmente perigosa que pode ocorrer quando os níveis de insulina sobem muito rapidamente.


Os analistas de Wall Street estão otimistas em relação ao Galvus e ao
Januvia, prevendo que cada uma dessas drogas possa gerar vendas anuais de até US$ 2 bilhões.

A quarta nova droga é o Exubera, a insulina inalável da Pfizer, que foi
aprovada pela FDA em janeiro, e que a Pfizer pretende começar a
comercializar neste mês. A insulina, o tratamento padrão para os estados
adiantados de diabetes desde a década de 1920, é o método mais potente para o controle do nível de açúcar no sangue, e é usada diariamente por cerca de cinco milhões de norte-americanos.

Mas até então ela só estava disponível na forma injetável. A Pfizer
argumenta que o Exubera atrairá pacientes que deveriam estar tomando
insulina, mas que não têm disposição para aplicar as injeções em si mesmos.

"Nenhum outro medicamento é tão capaz de fazer os pacientes atingirem os
seus objetivos como a insulina", afirma o médico endocrinologista Michael Berelowitz, vice-presidente da Pfizer.

Mesmo assim, alguns outros médicos e analistas dizem que os benefícios do Exubera têm sido exagerados, especialmente porque testes clínicos
demonstraram que a droga reduz ligeiramente a capacidade dos pacientes de respirar.

"O paciente e o médico precisarão avaliar cuidadosamente quais são os
benefícios e os riscos reais", alerta Buse.


O sucesso do Byetta fez com que alguns médicos questionassem se os pacientes de diabetes temem tanto as injeções como alega a Pfizer. Assim como a insulina, o Byetta precisa ser injetado. Mas, ao contrário da insulina, o Byetta causa perda de peso significativa em muitos pacientes, e parece apresentar pouquíssimo risco de provocar hipoglicemia. O efeito colateral mais comum do Byetta é a náusea, que pode ser severa.

A Eli Lilly e a Amylin, que em conjunto fabricam o Byetta, não fizeram
propagandas do remédio para os consumidores, e sim diretamente para os
médicos. Mesmo assim, a demanda pela droga aumentou enormemente desde o ano passado, crescendo mais rapidamente do que previam tanto os analistas quanto as companhias. De acordo com as companhias farmacêuticas, cerca de 200 mil pacientes usam atualmente o Byetta, e os analistas esperam que as vendas neste ano sejam de quase US$ 400 milhões.

Enquanto isso, as companhias estão testando uma versão do Byetta que só
precisará ser injetada uma vez por semana, e não diariamente. Caso aprovada, essa droga, atualmente chamada de exenatide LAR, superará facilmente o patamar de US$ 1 bilhão em vendas anuais, segundo a opinião dos analistas.

Alan Garber, professor de medicina da Universidade Baylor, diz que os
pacientes não se importam em injetar o Byetta, já que o remédio causa
redução de peso. Além disso, alguns estudos realizados com animais parecem indicar que o Byetta pode fazer com que o pâncreas volte a produzir células beta, que produzem a insulina, diz Garber. Garber não fez consultorias para a Lilly ou a Amylin.

O médico Dennis Kim, diretor de assuntos médicos da Amylin, disse que a sua companhia e a Lilly estão conduzindo estudos para determinar se o Byetta poderia ajudar a promover a regeneração das células do pâncreas. Mas essa é uma tarefa difícil, diz Kim, já que os pesquisadores não podem pedir eticamente a voluntários que estes se submetam a biópsias pancreáticas.

Epidrat Sensi

Desenvolvido pela Schering Plough, com matérias primas especialmente direcionadas para a limpeza da pele e do couro cabeludo sensíveis. É hipoalergênico, sem fragrância, corante ou parabenos. Possui duas apresentações: sabonete líquido com 60 gramas e shampoo com 120 ml.Desenvolvido pela Schering Plough, com matérias primas especialmente direcionadas para limpeza da pele e do couro cabeludo sensíveis. É hipoalergênico, sem fragrância, corante ou parabenos. Possui duas apresentações: sabonete líquido com 60 gramas e shampoo com 120 ml.

Ascarbose ( Glucobay®)

Formas farmacêuticas e apresentações

Comprimidos orais com 50 e 100 mg de acarbose em embalagens com 30 e 60 comprimidos.

Informações técnicas

A acarbose é um oligossacarídeo complexo de administração oral inibidor da a-glicosidase que atua retardando a digestão dos carboidratos ingeridos na dieta, reduzindo o aumento da concentração de açúcar no sangue após as refeições. Como conseqüência da redução da glicemia diminuem os níveis de hemoglobina glicosilada em pacientes portadores de diabetes mellitus do Tipo II (não-insulino-dependente).

Mecanismo de ação:

Ao contrário das sulfoniluréias, a acarbose não aumenta a secreção de insulina. A ação anti-hiperglicêmica da acarbose advém de uma inibição competitiva e reversível da α-amilase pancreática e das enzimas hidrolisantes da α-glicosidase ligada à membrana intestinal. A α-amilase pancreática hidrolisa os amidos complexos em oligossacarídeos no intestino delgado, enquanto que as α-glicosidases da membrana intestinal hidrolisam os oligossacarídeos, os trissacarídeos e os dissacarídeos em glicose, assim como outros monossacarídeos, na borda das vilosidades do intestino delgado.

Em pacientes diabéticos, esta inibição enzimática resulta em retardo da absorção da glicose e em diminuição da hiperglicemia pós-prandial. Em virtude de seu diferente mecanismo de ação, acarbose  apresenta melhor controle glicêmico. Este efeito soma-se ao das sulfoniluréias quando estes dois elementos são usados em associação. A acarbose não tem atividade inibitória contra a lactase e, conseqüentemente, não se espera que ela induza à intolerância à lactose. 

Interações medicamentosas

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e interferir no controle da glicemia. Entre estes medicamentos incluem-se:

·         Tiazídicos e outros Diuréticos,

·         Corticosteróides,

·         Fenotiazinas,

·         Produtos Tiroidianos

·         Estrogênicos

·         Anticoncepcionais Orais

·         Fenitoina

·         Ácido Nicotínico

·         Simpatomiméticos

·         Bloqueadores dos canais de cálcio

·         Isoniazida.

 

Na administração simultânea com acarbose , o paciente deve ter sua glicemia observada de perto e quando tais medicamentos forem retirados dos pacientes em uso de acarbose  associado a sulfoniluréias ou insulina, estes devem ser acompanhados de perto para que qualquer evidência de hipoglicemia seja detectada.

 

Adsorventes intestinais (p. ex.: carvão) e medicamentos à base de enzimas digestivas, que atuam sobre carboidratos (p. ex.: amilase, pancreatina), podem reduzir o efeito de acarbose  e não devem ser ingeridos concomitantemente.

Aglucose® da Sigma Pharma para diabéticos tipo 2

O  Aglucose®, da Sigma Pharma, é uma nova opção de tratamento para o diabetes tipo 2¹ que previne o desenvolvimento da doença em pacientes com intolerância à glicose², possui eficácia comprovada e custo acessível. Tem como princípio ativo a acarbose³ que retarda a absorção de glicose², sendo especialmente indicado para o controle da glicemia pós-prandial⁴.

Alecrim (Rosmarinus officinalis L.)

Os atributos do alecrim são tão importantes como os da aspérula-odorífera; datam do século XVII e vêm da europa central. Diz-se que a rainha Isabel da Hungria, septuagenária e depauperada pela doença, recuperou a saúde e rejuvenesceu graças ao alecrim. A receita da água da juventude água da rainha da Hungria, que ela própria preparava, está ao alcance de toda a gente, pois para obter basta juntar e misturar os alcoolatos de alfazema, alecrim e poejo. Como muitas outras labiadas, o alecrim actua sobre o sistema nervoso, pois estimula os asténicos, fortalece as memórias enfraquecidas e eleva o moral dos deprimidos. A sua acção terapêutica inicia-se com a colheita, que pode ser efectuada em qualquer época do ano nas colinas meridionais. O estado espontâneo e a liberdade da planta conferem-lhe vigor, mantém-se bonito, conserva as suas características aromáticas, mas é menos eficaz que o alecrim espontâneo. As abelhas que o visitam produzem um excelente mel, de gosto intenso, denominado mel de alecrim.
Família: Lamiáceas (Labiadas).
Componentes: Óleo essencial, ácidos orgânicos, heterósidos, saponósidos, colina.
Propriedades: Anti-espasmódico, anti-séptico, colagogo, diurético, estimulante, estomáquico, tónico e vulnerário.
Uso Tradicional: Asma, astenia, celulite, colesterol, convalescença, depressão, entorse, enxaqueca, memória, nervosismo, pele,
rugas, sono, torcicolo.
Produtos C.H.I. com Alecrim: Lecigluten Forte (Amp.), Lecigluten Forte (Cáp.), Lecigluten (Xar.), TopCerebral (Amp.).

Alcachofra (Cynara scolymus sin. Cynara Cardunculus L.)

Planta próxima do cardo-do-coalho, Cynara scolymus, das regiões mediterrânicas, a alcachofra é uma mera variedade não espinhosa dessa planta, que provavelmente surgiu por mutação nas culturas nos inícios do século XV. Considerada durante muito tempo uma hortaliça rara, é hoje abundantemente cultivada nas regiões atlânticas com invernos suaves. A alcachofra era já apreciada como diurético e afrodisíaco no século XVI e considerada em certos meios no século XVIII como tratamento específico da icterícia. No entanto, a sua fama terapêutica deve-se essencialmente aos trabalhos de vários médicos no início do século XX, os quais demonstraram a sua importância nas afecções hepatobiliares. Na planta deve distinguir-se a flor, parte edível, constituída por um capítulo de grandes dimensões, do qual se consome em culinária o reáculo carnudoácteas, denominadas impropriamente folhas, e a folha larga e muito recortada, unida ao caule, que é a parte utilizada em medicina.
Família: Asteráceas (Compostas).
Componentes: Mucilagem; pectina; tanino; ácidos orgânicos: mácico, glicérico e glicólico; componentes flavônicos glicosideos (cinarosídeo e scolimosídeo); cinaropicrina (principal constituinte amargo); enzimas; pró-vitamina A, entre outras vitaminas.

Propriedades: Antidiarreico, aperitivo, colagogo, colerético, depurativo, diurético, hipoglicemiante, tónico.
Uso Tradicional: Arteriosclerose, celulite, colesterol, diabetes, fígado, gota.

AINE's

Os AINEs compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional. São ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam, significativamente, à albumina plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia têm maiores concentrações da forma livre da droga, que corresponde à sua forma ativa. Sua absorção é rápida e completa, depois de administração oral (exceto as preparações entéricas e de liberação lenta). Não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. A indometacina, o meclofenamato e o sulindac apresentam recirculação hepática. 
Sabemos que as PGs são produtos originados do ácido aracdônico, o qual é obtido da dieta ou do ácido linoléico, encontrando-se presentes em todos os tecidos animais exercendo várias funções. Quimicamente são parte de um grupo chamado eicosanóides, derivados do ácido aracdônico e liberado de fosfolipídeos de membrana de células lesadas, por ação catalítica da fosfolipase A2. As cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e a hidroperoxidase catalisam as etapas seqüenciais de síntese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e tromboxanos) e as lipoxigenases transformam o ácido aracdônico em leucotrienos e outros compostos. 
O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição específica da COX e conseqüente redução da conversão do ácido aracdônico ou araquidônico (AA) em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do AA produzem PGG2, que sob ação da peroxidase forma PGH2, sendo então convertidas às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (TXs). 
As prostaglandinas têm ação vasodilatadora. A PGD2 é liberada de mastócitos ativados por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe a ação de linfócitos e outras células que participam das respostas alérgicas ou inflamatórias. Além de promoverem vasodilatação, sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação. A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O TX, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária. 
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos. 
Existem pelo menos duas isoformas de COX que apresentam diferenças na sua regulação e expressão. A atividade de ambas as isoformas são inibidas por todos os AINEs em graus variáveis. A COX-1 e COX-2 possuem60% de homologia na sua seqüência de aminoácidos expressa em muitos tecidos .As COX-1, ditas como constitutivas, auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal, homeostase vascular, agregação plaquetária e modulação do fluxo plasmático renal. 

A COX-2 é uma enzima indutível, geralmente indetectável na maioria dos tecidos, sua expressão é aumentada em processos inflamatórios. Ela é expressa constitutivamente no cérebro, rim, ossos e provavelmente no sistema reprodutor feminino. Sua atividade é importante na modulação do fluxo sangüíneo glomerular e balanço hidroeletrolítico. Sua expressão é inibida pelos glicocorticóides, o que explicaria os seus efeitos antiinflamatórios. 

Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1, descrito como COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis no sistema nervoso central e pode ser encontrada também no coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas e antipiréticas, como paracetamol e dipirona, e é pontencialmente inibida por alguns AINEs. Essa inibição pode representar um mecanismo primário central pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A relevância dessa isoforma ainda não está clara. 

A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX A aspirina acetila as isoenzimas (COX-1 e COX-2) covalentemente, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via da lipoxigenase; não inibindo, desta forma, a produção de leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os sinais e sintomas inflamatórios. 

A inibição de PG é responsável por seus principais efeitos colaterais: gastrite, disfunção plaquetária, comprometimento renal e broncopespasmo. O efeito antitrombótico ocorre pelo bloqueio da COX-1, inibindo a produção do TX e ocasionando o predomínio da atividade de prostaciclina endotelial. 

Inibidores seletivos da COX-2

Os AINEs tradicionais existentes apresentavam sérios efeitos colaterais que limitavam a sua utilização, principalmente a médio e a longo prazo, em enfermidades reumáticas crônicas. Todos, de forma mais ou menos constante, traziam sérios transtornos gástricos e intestinais. Também nos rins as complicações eram tão sérias que os antigos a denominavam de nefropatia analgésica, caracterizada por necrose papilar, hipertensão arterial e, finalmente, insuficiência renal.

Essas complicações, freqüentemente observadas na primeira metade deste século, puseram em marcha uma busca incessante de novos medicamentos que fossem eficazes e tivessem maior margem de segurança com respeito aos inconvenientes mencionados.

O primeiro antiinflamatório lançado para comercialização a partir desse conceito foi o meloxicam, desenvolvido a partir de uma molécula que apresenta atuação inibindo preferencialmente a COX-2, mantendo um bloqueio parcial da COX-1. Outros AINEs já em uso, como o etodolaco e a nimesulida, também se mostraram inibidores preferenciais ou seletivos para COX-2. Atualmente dispomos de alguns inibidores seletivos da COX-2: celecoxibe, lumiracoxibe, etoricoxibe (Tabela 2).

Este grupo de medicamentos carece de um grupo carboxílico presente na maioria dos AINEs e, por isso, são capazes de orientar-se na enzima COX-2 de maneira seletiva, que difere daquela dos outros antiinflamatórios. Apresentam baixa hidrossolubilidade, o que dificulta a sua administração parenteral.

Perfil clínico dos AINEs e seus efeitos colaterais (Tabela 3) Gastrointestinal Todos AINEs convencionais têm a tendência de causar efeitos adversos gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos de estômago e duodeno, ativar doenças inflamatórias intestinais quiescentes e causar dano tecidual (como úlceras) no trato gastrointestinal baixo, geralmente, após um longo período de uso. Muitos AINEs são derivados do ácido carboxílico e se encontram na forma não ionizada no lúmen gástrico e, dessa maneira, podem ser absorvidos pela mucosa gástrica. Com a mudança de pH ácido para neutro, no interior da mucosa, a droga ionizada é armazenada temporariamente no interior das células epiteliais, o que causa dano às mesmas. Entretanto, esse dano "tópico" não parece ser de fundamental importância para a patogênese da sintomatologia ulcerosa. Essa última se deve principalmente a uma conseqüência da inibição sistêmica da atividade COX-1 da mucosa gastrointestinal (GI). Mesmo a administração intramuscular ou intravenosa de aspirina ou outros AINEs pode causar úlceras gástricas ou duodenais. Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção ácida pelo estômago, aumentando o fluxo sangüíneo na mucosa gástrica e promovendo a secreção de mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, portanto, acarreta ao estômago uma maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado inflamatório, levou ao uso da denominação de gastropatia por AINE. Além disso, diminui a adesividade plaquetária, aumentando os riscos de sangramento. A indometacina, o sulindac e o meclofenamato sódico apresentam acentuada recirculação enteropática, o que aumenta os efeitos tóxicos destes fármacos. A associação com o óxido nítrico O óxido nítrico (ON) pode ter um papel intermediário na citoproteção da mucosa gástrica. Com papel similar a COX 1, a sintase constitutiva do óxido nítrico (sON) é importante na manutenção da integridade da mucosa gástrica. Duas enzimas contribuem para a atividade basal e constitutiva da sON: a sON neuronal (sONn, tipo 1) e SON endotelial (sONe, tipo 3).Os mecanismos citoprotetores do óxido nítrico são paralelos aos efeitos das PGs e incluem mediação da liberação do muco gástrico, manutenção da função da barreira epitelial e aumento do fluxo sangüíneo da mucosa. Existe ainda a sintase indutiva do óxido nítrico (sONi, tipo 2) que está associada com processos inflamatórios, similar a COX-2. Entretanto, a relação entre as várias enzimas COX e sON não foram completamente elucidadas. Muitos estudos mostram que ambas as enzimas estão envolvidas na manutenção da integridade da mucosa gástrica, assim como na restituição epitelial. AINEs associados ao ON têm sido desenvolvidos e estão sendo avaliados em estudos clínicos. A maioria dos AINEs inibem a COX-1 e a COX-2 de forma não seletiva e assim diminuem a produção de PGs gástricas em pequenas concentrações (<1mM). Os inibidores seletivos da COX-2, assim como os inibidores da COX-3 (paracetamol) preservam a proteção mediada por PGs gástricas. Entretanto, os inibidores seletivos da COX-2 em altas doses podem perder sua especificidade e também bloquear a COX-1 no estômago e duodeno causando danos. O FDA (Food and Drug Administration), agência norte-americana que controla o uso de medicamentos naquele país, estima que úlceras gastrointestinais, sangramentos e perfurações ocorrem em aproximadamente 1% a 2% dos pacientes usando AINEs por três meses e, aproximadamente, 2% a 5% naqueles usando por um ano. A maioria dessas complicações ocorrem em pacientes que não tinham história pregressa de eventos gastrointestinais. Há um grande número de fatores que aumenta o risco de sangramento intestinal ou morte por causas gastrointestinais (GI). Os principais fatores de risco que estão relacionados com o desenvolvimento de úlceras gastroduodenais, causadas pelo uso de AINEs, são a idade avançada, sexo feminino, história de úlcera, uso concomitante de corticosteróide, altas doses de AINEs (incluindo o uso de mais de um) uso concomitante de anticoagulantes e a presença de doença sistêmica grave. Os possíveis fatores associados são a infecção concomitante com Helicobacter pylori, tabagismo e ingestão de álcool. Aspirina em doses menores que 100 mg/dia pode inibir a geração de PGs e causar dano gástrico. Após parada do uso de doses baixas de aspirina (<100 mg/dia), o estômago necessita de cinco a oito dias para recuperar a atividade da COX-1 e a síntese das PGs protetoras. Estudos epidemiológicos placebos-controlado mostram que existe um risco elevado de eventos graves com o aumento da dose da aspirina. Há controvérsias na literatura quanto à associação do H. pylori e os AINEs na patogênese da úlcera gástrica. Em metanálises recentes e revisão sistemática da literatura (um total de 21 estudos) se observaram que: o risco de úlcera péptica sem complicações em usuários de AINEs foi significativamente maior entre os pacientes com H. pylori positivo, comparados com os pacientes sem a bactéria; a doença ulcerosa péptica foi mais comum em pacientes com H. pylori positivo comparados com àqueles sem H. pylori, independente do uso de AINEs. A erradicação desta bactéria deve ser reservada aos pacientes com história de doença péptica. Os sintomas pépticos, bem como a prevenção de úlceras gástricas são manejados com medidas gerais e a utilização de medicamentos. Cuidados simples como a administração com as refeições podem minimizar os sintomas. Os bloqueadores H2 se mostraram eficazes na prevenção da úlcera duodenal. Pode-se, ainda, considerar o uso profilático de antiulcerosos, sobretudo em pacientes de alto risco, como idosos, pacientes com história recente de ulceração péptica, os que recebem outras drogas ulcerogênicas e os que desenvolveram anemia quando previamente tratados com AINEs(16). Um estudo recente mostrou que o omeprazol foi superior à ranitidina em cicatrizar, prevenir úlceras e erosões gastroduodenais, bem como controlar sintomas dispépticos nos pacientes que faziam uso diário de AINEs(17). Torna-se necessário suspender, ou não iniciar, o uso destes antiinflamatórios quando os benefícios podem ser suplantados por efeitos gastrointestinais indesejáveis, cuja morbidade comprometa a qualidade de vida. Estudos randomizados controlados têm comprovado a diminuição na incidência de úlceras e de suas complicações com uso de inibidores da COX-2(20-23).Em idosos a prevenção secundária de sangramento por úlceras induzidas por AINEs com uso de inibidores seletivos da COX-2 teve resultados equiparáveis ao uso de AINEs tradicionais com inibidores de bomba de prótons, embora o número de casos desse estudo tenha sido pequeno. O Colégio Americano de Gastroenterologia recomenda a profilaxia medicamentosa nos pacientes com os seguintes fatores de risco: idade > 60 anos, história prévia de evento gastrointestinal (úlcera, hemorragia), uso de altas doses de AINEs, uso de glicocorticóides e uso associado de anticoagulantes. Cardiovascular Os inibidores seletivos da COX-2 (coxibes) vieram ao mercado com o objetivo de promover ação antiinflamatória e alívio de sintomas, assim como os AINEs tradicionais, porém com diminuição do risco de eventos gastrointestinais. No entanto, alguns estudos clínicos evidenciaram uma ocorrência elevada de eventos cardiovasculares e tromboembólicos em usuários crônicos da medicação. Desde o lançamento dos coxibes (celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe) se tem questionado se tais eventos estariam relacionados a eventos de classe e/ou relação dose-efeito, como também se a aspirina poderia interferir nesses eventos. Outra questão levantada foi se os AINEs tradicionais poderiam apresentar riscos semelhantes aos coxibes. No aparelho cardiovascular se observam altas concentrações de COX-1 em plaquetas e células endoteliais vasculares. Essa enzima é responsável pela produção de tromboxane A2 (TX A2), resultando em potencial efeito pró-trombótico, promovendo o aumento na agregação e adesão plaquetária, estando ainda associada à vasoconstrição e ao remodelamento vascular. A COX-2 resulta na formação de prostaciclinas, promovendo efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da agregação e adesão de plaquetas. Mais recentemente se identificou a COX-2 em amostras obtidas de placas ateromatosas coronarianas e carotídeas, reforçando a participação dessa enzima no processo inflamatório aterosclerótico. Dessa maneira, esses sistemas enzimáticos mantêm um equilíbrio entre os processos hemorrágicos e a trombose. Os inibidores da COX-2, reduzindo a produção de prostaciclina vascular, poderiam afetar o equilíbrio entre TX A2 e prostaciclinas, levando a um aumento de eventos trombóticos e cardiovasculares. Essas alterações da fisiologia da cascata do ácido aracdônico teoricamente explicam um aumento na ocorrência de eventos cardiovasculares associados ao uso de coxibes. Grandes estudos clínicos prospectivos e observacionais apontam diferenças entre os coxibes e o risco cardiovascular. Tais diferenças não estão apenas associadas a eventos trombóticos, mas também à retenção de sódio e água, elevação da pressão arterial e ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, devido a alterações na formação de PGs alterando as trocas de sódio e água no nível tubular renal. Grandes estudos clínicos prospectivos e observacionais apontam diferenças entre os coxibes e o risco cardiovascular. Tais diferenças não estão apenas associadas a eventos trombóticos, mas também à retenção de sódio e água, elevação da pressão arterial e ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, devido a alterações na formação de PGs alterando as trocas de sódio e água no nível tubular renal. No ano 2000, o estudo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), desenvolvido pela Merck Sharp & Doheme, ao comparar rofecoxibe com naproxeno em pacientes com artrite reumatóide (AR), observou um número maior de eventos adversos graves cardíacos e trombóticos com rofecoxibe. A incidência de infarto agudo miocárdio foi menor no grupo do naproxeno, 0,1% versus 0,4% do grupo rofecoxibe. O risco relativo cardiovascular foi de 1,1% no grupo do rofecoxibe versus 0,5% no grupo naproxeno. Os eventos cardiovasculares incluíram: infarto do miocárdio fatal/não fatal, angina instável, morte súbita de origem cardíaca, evento cerebrovasculares e eventos vasculares periféricos. Por sua vez, o estudo CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study), coordenado pela Pfizer e publicado no mesmo ano, comparou celecoxibe com ibuprofeno e também com diclofenaco em pacientes com AR e osteoartrite (OA), observando-se também um aumento no número de eventos cardiovasculares, com risco relativo em 1,3% dos pacientes em uso do celecoxibe versus 1,2% com os demais AINEs. Em 2004, dois estudos com o mesmo desenho, o TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial), de responsabilidade da Novartis, compararam lumiracoxibe com naproxeno e com ibuprofeno no tratamento da OA. O segundo ensaio avaliou o papel do lumiracoxibe num desfecho composto (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio silencioso e não fatal e acidente vascular cerebral). A incidência do infarto agudo do miocárdio (IAM) foi de 0,32% com lumiracoxibe versus 0,1% com naproxeno e 0,11% com lumiracoxibe versus 0,16% com ibuprofeno, durante um ano de seguimento. Outros estudos analisaram estes efeitos e são encontrados quando da revisão sistemática da literatura. Por sua vez, o parecoxibe só é eficaz in vivo quando se converte em valdecoxibe. Esse, foi aprovado com base em estudos realizados em pacientes com pequeno risco cardiovascular. Em outubro de 2004, a Pfizer informou sobre sua potencial associação com reações cutâneas e aumento de eventos cardiovasculares. Mandani e cols., em novo estudo, compararam os efeitos do celecoxibe, rofecoxibe e AINEs não seletivos, em relação a controles (não usuários de AINEs) sobre a hospitalização por ICC. Pacientes em uso de rofecoxibe e AINEs não seletivos tiveram risco aumentado de admissão por ICC. Celecoxibe não apresentou tal risco(42). No primeiro fascículo do BMJ, em 2005, Gottlieb menciona o significativo aumento de risco de morte cardiovascular, IAM e doença cerebrovascular com celecoxibe, em estudo previsto para cinco anos de duração (2.026 pacientes) com objetivo de determinar sua eficácia na prevenção de câncer de cólon (Adenoma Prevention with Celecoxib - APC). Em doses de 400 a 800mg/dia, celecoxibe aumentou aquele risco em 2,5 e 3,4 vezes, respectivamente, em comparação a placebo (0,9%). Em dezembro de 2004 o estudo foi prematuramente suspenso pelo National Care Institute. O laboratório Pfizer publicou, então, que os resultados de um ensaio patrocinado pela companhia em pacientes com câncer - estudo PreSAP (Prevention of Sporadical Adenomatous Polyps) - não evidenciaram maiores risco de eventos cardiovasculares com celecoxibe em relação ao placebo. Um terceiro estudo - Alzheimer Disease Antiinflammatory Prevention Trial - ADAPT -, realizado em cerca de 2.400 pacientes com alto risco de doença de Alzheimer, foi prematuramente suspenso em dezembro de 2004, até que se revissem os potenciais riscos cardiovasculares. A segurança cardiovascular do etoricoxibe foi recentemente estudada no programa MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), que foi uma análise de três estudos separados comparando o etoricoxib com diclofenaco. O risco de eventos trombóticos cardiovasculares por etoricoxib foi similar ao do diclofenaco. A interpretação desses resultados é problemática, já que se acredita que o diclofenaco está associado com um aumento do risco cardiovascular. Acredita-se que diferenças na estrutura química dos coxibes sejam fatores determinantes do perfil farmacológico de cada um deles; entretanto, a relação entre doses e efeitos adversos têm mostrado linearidade comum a todos os coxibes. Questiona-se o papel dos coxibes na terapia antiinflamatória e analgésica, já que a eficácia é similar a dos AINEs não seletivos, a custo consideravelmente mais alto e menor segurança cardiovascular. Parece prudente adotar uma atitude de cautela em relação aos representantes que permanecem no mercado, evitando seu uso como medicamentos de primeira linha. A prescrição de coxibes deve ser reservada a pacientes com alto risco gastrointestinal, sendo contra-indicado na doença coronariana e cerebrovascular estabelecida. Renal Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (freqüentemente acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs. Embora as PGs renais sejam primariamente vasodilatadoras, elas não apresentam papel principal na regulação da hemodinâmica renal, já que a síntese basal é relativamente baixa. Entretanto, a liberação desses hormônios (particularmente a prostaciclina e a PGE2) está aumentada em doenças glomerulares subjacentes, insuficiência renal, hipercalcemia e por substâncias vasoconstritoras (angiotensina II e norepinefrina). A secreção desses últimos hormônios é aumentada em estados de depleção de volume (como insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e perda de água e sal pelo trato gastrointestinal ou renal). Nesses contextos, as PGs vasodilatadoras agem preservando o fluxo renal sangüíneo e a filtração glomerular por diminuição da resistência pré-glomerular. Isto é particularmente importante quando existe depleção de volume efetivo, situação em que as PGs antagonizam o efeito vasoconstritor da angiotensina II e da norepinefrina. Na doença glomerular, entretanto, o aumento na produção de PGs parece manter a taxa de filtração glomerular na presença de importante redução na permeabilidade do capilar glomerular. Inibição da síntese de PGs por AINEs nesses pacientes pode levar a uma isquemia renal reversível, um declínio da pressão hidrostática glomerular e insuficiência renal aguda. O aumento da creatinina plasmática é visto durante os três a sete primeiros dias da terapia, tempo necessário para alcançar níveis estáveis da droga e máxima inibição da síntese de prostaglandinas. Os inibidores seletivos da COX-2 também podem precipitar IRA em alguns pacientes. A freqüência relativa desta ocorrência, comparada com os AINEs não seletivos ainda é desconhecida. Há evidências de que alguns AINEs não seletivos tenham um menor potencial nefrotóxico que os outros AINEs. Baixas doses de aspirina (40 mg/dia) e de ibuprofeno parecem ser seguras, pois inibem menos a síntese de PG renal. A segunda forma de IRA induzida por AINEs tem dois componentes, um ou ambos podem estar presentes no mesmo paciente: uma nefrite intersticial aguda (NIA) (com um infiltrado intersticial composto primariamente por linfócitos T) e a síndrome nefrótica (SN), devido à liberação de linfocinas tóxicas por células T ativadas; e, a nefropatia membranosa que pode ser encontrada em muitos pacientes que foram tratados com AINEs. Estas desordens ocorrem mais comumente com o fenoprofeno, mas provavelmente pode ser induzida por qualquer AINE não seletivo e inibidores da COX-2. Ainda não se conhece o mecanismo pelo qual os AINEs induzem NIA ou SN. É possível que a inibição da COX por AINEs resulte na conversão preferencial do ácido aracdônico em leucotrienos, que poderia então ativar células T helper. Pacientes afetados podem apresentar hematúria, piúria, proteinúria e um aumento agudo na creatinina plasmática. Um quadro típico de reação alérgica (febre, rash, eosinifilia e eosinofilúria) está tipicamente ausente, mas um ou mais desses achados podem estar presentes. Recuperação espontânea geralmente ocorre durante semanas a poucos meses após o término do tratamento. Não existe evidência que a terapia com corticóides seja benéfica nesse contexto. Entretanto, um curso de prednisona pode ser considerado em pacientes com insuficiência renal que persiste por mais de uma a duas semanas após a retirada do AINE. Esses pacientes devem evitar subseqüentes administrações de AINEs. Tem sido proposto que o uso diário de AINE por um período prolongado pode estar associado com risco aumentado de doença renal crônica, provavelmente devido a necrose papilar, um mecanismo semelhante àquele visto com outros analgésicos. Há evidências de que alguns AINEs não seletivos tenham um menor potencial nefrotóxico que os outros AINEs. Baixas doses de aspirina (40 mg/dia) e de ibuprofeno parecem ser seguras, pois inibem menos a síntese de PG renal. Hepático Elevações de transaminases são comumente associadas com o uso de AINEs; entretanto, insuficiência hepática é muito rara. Pacientes com AR quando comparados com pacientes com OA, ambos em uso de AINEs, têm um risco dez vezes maior de injúria hepática aguda. Exposição concomitante com outras medicações hepatotóxicas provavelmente aumentam o risco de dano hepático em pacientes com AR. Hepatite tem sido relacionada ao uso do diclofenaco, incluindo também FAN positivo e evidência histológica de hepatite crônica ativa. Recomenda-se a dosagem das enzimas e testes de função hepáticas oito semanas após o início da terapia crônica com AINE. A monitorização sintomática não é suficiente já que sintomas hepáticos são raros. Os AINEs devem ser suspensos nas seguintes situações: aumento das aminotransferases maior que três vezes o valor de normalidade, queda sérica da albumina (sugestivo de defeito de síntese induzido pela droga) ou se o tempo de protrombina estiver prolongado. Pulmonar Os AINEs raramente induzem problemas pulmonares, embora a atual incidência de eventos adversos seja desconhecida. As principais reações pulmonares que podem ocorrer incluem: broncoespasmo (em indivíduos sensíveis a aspirina) e infiltrados pulmonares com eosinofilia. Os infiltrados pulmonares têm uma típica apresentação de: febre, tosse, dispnéia e eosinofilia periférica absoluta. Na avaliação patológica são encontrados granulomas mal definidos com infiltração eosinofílica. Glicocorticóides são necessários ao longo da interrupção da droga e para reversão do processo. Hematológico A neutropenia é uma complicação infreqüente com o uso de AINEs, ocorrendo em menos de 1% dos pacientes. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com defeitos plaquetários prévios (secundários a uremia ou doença de von Willebrand) e naqueles com trombocitopenia (contagem < 50.000/µL). AINEs não acetilados ou inibidores seletivos da COX-2 são uma alternativa segura para esses pacientes. AINEs devem ser suspensos no período pré-operatório por um tempo equivalente a quatro a cinco vezes o tempo de meia-vida. Sistema nervoso central Os efeitos dos AINEs no sistema nervoso central (SNC) incluem meningite asséptica, psicose e disfunção cognitiva. Esses dois últimos são mais comuns em pacientes idosos, particularmente com o uso da indometacina. Meningite asséptica parece ser mais prevalente em paciente com lúpus eritematoso sistêmico em tratamento com AINEs (em geral, ibuprofeno e naproxeno). Manifestações oculares por uso de AINEs não tem relevância clínica. Podem ocorrer deposição de cristais da droga na córnea e, raramente, desenvolvimento de edema de córnea. Esse último é reversível, embora possa afetar a visão. Pele Várias reações de pele podem ocorrer com o uso de AINEs. Reação severa como a síndrome de Steven-Johnson é incomum. Rash mobiliforme e urticária também são encontradas com o uso desta classe de drogas.

Sibutramina é achada em composto alimentar

Perícia da Anvisa constatou a presença de sibutramina - uma droga controlada para controle da obesidade - em três produtos alimentícios de venda livre: Fibra Regi, Sliminus em cápsulas e Sliminus em comprimidos. Além de proibir a comercialização dos lotes irregulares, a agência interditou a fábrica de alimentos Ledal Química do Brasil, em Goiânia (GO). A empresa tem prazo de 90 dias para recorrer.