As
sulfonamidas são um pró-fármaco, no qual o grupo SO2NH2 tem a capacidade de impedir o crescimento microbiano, sendo um dos primeiros agentes quimioterápicos eficazes.
A sua atividade é devido a posição N-N que é semelhante ao do PABA ( ácido para- aminobenzóico ), que ao ser metabolizado deixa um grupo amino livre.
Apresentam efeito bacteriostático ( inibe o crescimento da bactéria ), com amplo espectro de ação ( tanto para as gram negativas quanto para as gram positivas ).
O mecanismo de ação : Atuam como inibidores competitivos da diidropteroato sintase ( inibidor reversível - se houver aumento do PABA ocorre reversão do processo ), ativando como falso substrato. A enzima diidropteroato sintase converte o PABA em ácido diidropteróico. Ela se liga no sítio de ligação do PABA, por isso a necessidade da posição "para" igual ao do PABA.
Existem algumas cepas bacterianas que não produzem ácido fólico através do PABA, essas cepas são resistentes as sulfonamidas.
Mecanismo de resistência:
1) Alteram em algum ponto a estrutura da enzima diidropteroato sintase, diminuindo a afinidade das sulfas.
2) Diminuindo a permeabilidade da bactéria, não possibilitando a interação com o PABA ( pode ser nas suas membranas ).
3) Outra forma de produzir o ácido fólico ( por uma via metabólica alternativa ).
Sulfonamidas de absorção e eliminação rápidas
Sulfametoxazol sofre cristalização devido a acetilação sofrida no fígado durante a biotransformação de cristais insolúveis na urina, potanto, é necessário maior administração de água para solubilização dos cristais.
Sulfas pouco absorvidas
a) Uso tópico : sulfadiazina de prata;
b) De ação prolongada : usada na terapia sempre em combinação com a sulfadoxina.
Sulfametoxazol - trimetoprima
São usadas em combinação porque enquanto o sulfametoxazol inibe a diidropteroato sintase a trimetoprima inibe a diidrofolato redutase.
A trimetoprima tem 100 vezes mais afinidade pela célula bacteriana do que pela célula humana ( toxicidade seletiva ) para ter ação na célula humana, seria necessário uma dose 1000 vezes maior.
Quinolonas
Foi feita na década de 60 o ácido nalidíxico, nas décadas posteriores modificaram um átomo de fluor no núcleo piperazínico, aumentando a potência e o espectro de ação.
São eles o Norfloxacino, levofloxacino e ciprofloxacino.
CIM - concentração inibitória mínima
1ª geração - precisavam de altas doses para exercer seu efeito
2ª geração - Norflox e ciproxacio tinham já uma maior penetração
3ª geração - ativos para gram positivas e negativas
4ª geração - trovafloxacino e clinafloxacino
Obs.: Um antibiótico não é melhor que o outro, depende do tipo de infecção!
O alvo das quinolonas é o DNA girase - Gram negativas, e Topoisomerase IV - Gram positivas. Interferem na atividade, se ligando a subunidade 2A da DNA girase.
Toxicidade seletiva - Só atinge as bactérias, pois não temos uma topoisomerase semelhante a da bactéria, são de estrutura e função diferentes. A humana possui duas subunidades e a da bactéria são 4.
Mecanismos de resistências são as bombas de efluxo que jogam o fármaco para fora da bactéria e mutação nos genes que codificam o DNA girase.
