Farmacocinética - Parte 01

A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica descreve o que o fármaco faz no organismo. A principal importância de estudar as variáveis farmacocinéticas é que elas permitem elaborar e otimizar a terapia, através da escolha adequada da via de administração de cada fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento. Após a administração do fármaco por uma das várias vias disponíveis, quatro propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco:

• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de administração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma.

• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.

• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos.

• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes. 

É fundamental conhecer a via de administração mais adequada para o fármaco, pois essa é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico).

Absorção

Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos (quando um fármaco é intravenoso considera-se que a absorção é completa). A velocidade e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: fatores moleculares e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade).

Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI

Dependendo das propriedades químicas da molécula, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou por endocitose.

1. Difusão passiva: o fármaco se move da região com concentração elevada para a que tem baixa concentração. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.

2. Difusão facilitada: outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador.

3. Transporte ativo: essa forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada. O processo tem cinética de saturação para o transportador que muito se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando todos os locais ativos estão ligados com substrato. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas.

Fatores que influenciam a absorção

1.      Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+) causando a formação de um ânion (A-).

2.      As bases fracas (H+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base não ionizada.

Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não ionizado. Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A- não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada consegue penetrar através das membranas celulares, contudo os hidrogênios protonados não conseguem. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKª.

Os fatores seguintes estão relacionados, então é preciso enxerga-los em conjunto.

Fluxo de sangue no local de absorção.

Como o fluxo de sangue no intestino é muito maior do que o fluxo no estômago, a absorção no intestino é maior do que no estômago.

Área ou superfície disponível para absorção.

Com uma superfície rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago, tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.

Tempo de contato com a superfície de absorção.

Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido (obs.: por esse motivo, em diarreias e vômitos incoercíveis é indicado que o paciente use medicamentos IV). Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (obs.: o tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., causado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinérgicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será absorvido mais lentamente.)

Expressão da glicoproteína-P.

A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular. É expressa por todo o organismo e suas funções incluem:

• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação

• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção

• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue materno, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos

• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e reduzir a absorção

• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos.

Biodisponibilidade

Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°/o . Determinar a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.

Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via particular de administração (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco.

Fatores que influenciam a biodisponibilidade.

Em contraste com a administração IV, que confere 100°/o de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo de primeira passagem. Esta biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de fármaco que alcança a circulação e a que velocidade.

Biotransformação hepática de primeira passagem.

Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante esta passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Fármacos que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada devem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada.

Solubilidade do fármaco.

Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hidrofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.

Instabilidade química.

Alguns fármacos, como a benzi/penicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas.

Natureza da formulação do fármaco.

A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção.

BIOEQUIVALÊNCIA: Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.

EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA: Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceuticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente.).