Farmacocinética - Parte 01

A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo que a farmacodinâmica descreve o que o fármaco faz no organismo. A principal importância de estudar as variáveis farmacocinéticas é que elas permitem elaborar e otimizar a terapia, através da escolha adequada da via de administração de cada fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento. Após a administração do fármaco por uma das várias vias disponíveis, quatro propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco:

• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de administração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma.

• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.

• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou em outros tecidos.

• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes. 

É fundamental conhecer a via de administração mais adequada para o fármaco, pois essa é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico).

Absorção

Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos (quando um fármaco é intravenoso considera-se que a absorção é completa). A velocidade e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: fatores moleculares e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade).

Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI

Dependendo das propriedades químicas da molécula, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou por endocitose.

1. Difusão passiva: o fármaco se move da região com concentração elevada para a que tem baixa concentração. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubilidade na bicamada lipídica.

2. Difusão facilitada: outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador.

3. Transporte ativo: essa forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada. O processo tem cinética de saturação para o transportador que muito se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando todos os locais ativos estão ligados com substrato. Os sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas.

Fatores que influenciam a absorção

1.      Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+) causando a formação de um ânion (A-).

2.      As bases fracas (H+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base não ionizada.

Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não ionizado. Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A- não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada consegue penetrar através das membranas celulares, contudo os hidrogênios protonados não conseguem. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela constante de ionização, o pKª.

Os fatores seguintes estão relacionados, então é preciso enxerga-los em conjunto.

Fluxo de sangue no local de absorção.

Como o fluxo de sangue no intestino é muito maior do que o fluxo no estômago, a absorção no intestino é maior do que no estômago.

Área ou superfície disponível para absorção.

Com uma superfície rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago, tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.

Tempo de contato com a superfície de absorção.

Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido (obs.: por esse motivo, em diarreias e vômitos incoercíveis é indicado que o paciente use medicamentos IV). Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (obs.: o tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., causado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinérgicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será absorvido mais lentamente.)

Expressão da glicoproteína-P.

A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da membrana celular. É expressa por todo o organismo e suas funções incluem:

• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação

• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção

• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue materno, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos

• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e reduzir a absorção

• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao sangue, limitando seu acesso ao cérebro Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos.

Biodisponibilidade

Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°/o . Determinar a biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.

Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via particular de administração (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco.

Fatores que influenciam a biodisponibilidade.

Em contraste com a administração IV, que confere 100°/o de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo de primeira passagem. Esta biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de fármaco que alcança a circulação e a que velocidade.

Biotransformação hepática de primeira passagem.

Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante esta passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Fármacos que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada devem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada.

Solubilidade do fármaco.

Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hidrofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.

Instabilidade química.

Alguns fármacos, como a benzi/penicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são destruídos no TGI pelas enzimas.

Natureza da formulação do fármaco.

A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção.

BIOEQUIVALÊNCIA: Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.

EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA: Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceuticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente.).

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Disteardimonium ( silicato de magnésio modificado organicamente - agente dispersante)
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Polímero Dimethiconol (Similar a Dimeticona)
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Benzil Salicilato (fragrância sintética)
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FICA A DICA!!! 

Diuréticos osmóticos, Diuréticos de Alça, Inibidores de Anidrase Carbônica, Diuréticos Tiazídicos, Inibidores competitivos da aldosterona

1. INTRODUÇÃO

Diuréticos são fármacos que aumentam a eliminação de eletrólitos (especialmente sódio e íons cloreto) e água. Esses fármacos são utilizados no tratamento de edemas resultantes de uma variedade de causas, como por exemplo insuficiência cardíaca congestiva, síndrome nefrótica, doenças crônicas do fígado, em associação à hipertensão, hipercalcemia, diabetes, glaucoma, entre outros. 

2. CLASSIFICAÇÃO

Podem ser assim classificados: 

1) Diuréticos de alta eficácia (> 15%) ou potentes, com ação na porção espessa ascendente na alça de Henle, como furosemida e bumetanida; 

2) Diuréticos de eficácia média (5% a 10%), com ação na porção inicial do túbulo distal: tiazídicos e correlatos − clorotiazida, hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida; 

3) Diuréticos fracos ou adjuntivos (≤ 5%), em geral poupadores de potássio, com ação na porção final do túbulo distal (troca de Na+, K+/H+) − amilorida, triantereno e espironolactona, este último antagonista competitivo da aldosterona.

3. FISIOLOGIA RENAL

Os rins desempenham duas funções primordiais no organismo: 1º) eliminação de produtos terminais do metabolismo orgânico, como uréia, creatinina e ácido úrico e, 2º) controle das concentrações da água e da maioria dos constituintes dos líquidos do organismo, tais como sódio, potássio, cloro, bicarbonato e fosfatos. 

Cerca de 25% do débito cardíaco é enviado aos rins, com sua quase totalidade reabsorvida (cerca de 99%). A taxa de filtração glomerular é de 120mL por minuto. E cerca de 1,5L de urina são eliminados diariamente, dependendo do tamanho corporal, idade, capacidade de filtração e de reabsorção renal do paciente. 

Os principais mecanismos através os quais os rins exercem as suas funções são a filtração glomerular, a reabsorção tubular e a secreção tubular de diversas substâncias.

O processo de transporte de substâncias através dos rins são: 

1) Transporte passivo;

2) Difusão simples;

3) Difusão facilitada (uniporte); 

4) Transporte Ativo - Usam energia da hidrólise de ATP

5) Simporte (co-transporte);

6) Antiporte (Contra-transporte). 

Para uma melhor compreensão das principais funções renais, segue abaixo:

A) FILTRAÇÃO GLOMERULAR

A filtração do plasma nos glomérulos, obedece às diferenças de pressão existentes no glomérulo. A pressão nas artérias arqueadas é de aproximadamente 100mmHg. As duas principais áreas de resistência ao fluxo renal através do néfron são as arteríolas aferente e eferente. A pressão de 100mmHg na arteríola aferente, cái para uma pressão média de 60mmHg nos capilares do glomérulo, sendo esta a pressão que favorece a saída do flitrado do plasma para a cápsula de Bowman. A pressão no interior da cápsula de Bowman é de cerca de 18mmHg. Como nos capilares glomerulares 1/5 do plasma filtra para o interior da cápsula, a concentração de proteinas aumenta cerca de 20% à medida que o sangue passa pelos capilares do glomérulo, fazendo com que a pressão coloidoosmótica do plasma se eleve de 28 para 36mmHg, com um valor médio de 32mmHg, nos capilares glomerulares. A pressão no interior da cápsula de Bowman e a pressão coloido-osmótica das proteinas do plasma são as forças que tendem a dificultar a filtração do plasma nos capilares glomerulares. Dessa forma a pressão efetiva de filtração nos capilares glomerulares é de apenas 10mmHg, ou seja, a diferença entre a pressão arterial média nos capilares (60mmHg) e a soma da pressão da cápsula de Bowman com a pressão coloido-osmó- tica do plasma.

B) REABSORÇÃO TUBULAR

O filtrado glomerular que alcança os túbulos do néfron flui através do túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal e canal coletor, até atingir a pelve renal. Ao longo desse trajeto mais de 99% da água filtrada no glomérulo é reabsorvida, e o líquido que penetra na pelve renal constitui a urina propriamente dita. O túbulo proximal é responsável pela reabsorção de cerca de 65% da quantidade de água filtrada nos capilares glomerulares, sendo o restante reabsorvido na alça de Henle e no túbulo distal. A glicose e os aminoácidos são quase inteiramente reabsorvidos com a água enquanto outras substâncias, por não serem reabsorvidos no túbulos, tem a sua concentração no líquido tubular aumentada em cerca de 99 vêzes.

A reabsorção da glicose exemplifica bem os mecanismos de reabsorção de determinadas substâncias dentro dos túbulos renais. Normalmente não existe glicose na urina ou no máximo, existem apenas ligeiros traços daquela substância, enquanto no plasma a sua concentração oscila entre 80 e 120mg%. Toda a glicose filtrada é ràpidamente reabsorvida nos túbulos. À medida que a concentração plasmática de glicose se aproxima dos 200mg%, o mecanismo reabsortivo é acelerado até atingir o ponto máximo, em que a reabsorção se torna constante, não podendo ser mais aumentada. Esse ponto é chamado limiar de reabsorção da glicose. Acima do valor plasmático de 340mg%, a glicose deixa de ser completamente absorvida no sistema tubular e passa para a urina, podendo ser facilmente detectada pelos testes de glicosúria. 

Os produtos terminais do metabolismo, como a uréia, creatinina e uratos tem outro tratamento nos túbulos renais. Apenas quantidades moderadas de uréia, aproximadamente 50% do total filtrado, são reabsorvidos nos túbulos enquanto a creatinina não é reabsorvida. Os uratos são reabsorvidos em cerca de 85%, da mesma forma que diversos sulfatos, fosfatos e nitratos. Como todos são reabsorvidos em muito menor proporção que a água, a sua concentração aumenta significativamente na urina formada.

A reabsorção nos túbulos renais obedece à diferença de concentração das substâncias entre o espaço intersticial peri-tubular e os vasos retos peritubulares. A reabsorção de água é dependente da reabsorção de íon sódio, que é o soluto mais reabsorvido nos túbulos renais. Existem ainda dois mecanismos de intercâmbio muito importantes. O primeiro se refere à troca de íon sódio (Na+) pelo íon hidrogênio (H+), nos túbulos, como parte dos mecanismos de regulação renal do equilíbrio ácidobásico. Quando há necessidade de eliminar íon hidrogênio, os túbulos secretam ativamente o hidrogênio para a luz, dentro do filtrado e, em troca, para manter o equilíbrio iônico absorvem o íon sódio. O outro mecanismo de intercâmbio corresponde à reabsorção de íons cloreto (Cl- ) quando há necessidade de se eliminar ácidos orgânicos pelo mecanismo de secreção tubular. Os mecanismos de transporte na reabsorção tubular podem ser ativos ou passivos, dependendo da necessidade de utilizar energia celular para a sua realização. O sódio, a glicose, os fosfatos e os aminoácidos estão entre as substâncias cujo transporte é feito com utilização de energia celular, transporte ativo, enquanto o transporte da água, uréia e cloretos não necessita consumir a energia das células (transporte passivo).

C) SECREÇÃO TUBULAR

A secreção tubular atua em direção oposta à reabsorção. As substâncias são transportadas do interior dos capilares para a luz dos túbulos, de onde são eliminadas pela urina. Os mecanismos de secreção tubular, à semelhança dos mecanismos de reabsorção, podem ser ativos ou passivos, quando incluem a utilização de energia pela célula para a sua execução ou não. Os processos de secreção mais importantes estão relacionados à secreção tubular de íon hidrogênio, potássio e amônia. Determinadas substâncias são eliminadas do organismo pelos mecanismos de secreção tubular, após metabolização no fígado.

4) CLASSES E MECANISMOS DE AÇÃO:

Os diuréticos são substâncias que aumentam a formação de urina e sua principal aplicação é reduzir a quantidade total de líquidos no organismo. Durante a circulação extracorpórea alguns diuréticos podem ser utilizados, com aquele objetivo. As diversas substâncias com efeitos diuréticos tem mecanismos de ação diferentes. Ao se administrar um diurético, ocorre a eliminação associada de sódio e água. Se o diurético eliminasse apenas a água dos líquidos orgânicos, haveria um aumento da concentração de sódio nos líquidos, que se tornariam hipertônicos e provocariam uma resposta dos receptores osmóticos, seguida de aumento da secreção do hormônio antidiurético. O excesso desse hormônio promoveria a reabsorção de grande quantidade de água nos túbulos, anulando os efeitos do diurético. Quando o sódio é eliminado junto com a água, a concentração iônica dos líquidos se mantém e não há estimulação antidiurética.

A) Diuréticos osmóticos 

O manitol é uma substância que quando injetada na circulação, pode atravessar facilmente os poros da membrana glomerular, sendo inteiramente filtrada pelos glomérulos. Suas moléculas, contudo, não são reabsorvidas nos túbulos renais e a sua presença no líquido dos túbulos gera uma sobrecarga osmótica importante. Essa pressão osmótica elevada no interior dos túbulos impede a reabsorção da água, fazendo com que grandes quantidades de filtrado glomerular atravessem os túbulos e sejam eliminados como urina. Níveis muito elevados de glicose no sangue produzem uma diurese osmótica semelhante à do manitol. 

Obs.: O manitol também é utilizado via oral devido a propriedade osmótica, geralmente indicado para exames de colonoscopia - concentração 20%. 

B)Diuréticos de Alça

São substâncias capazes de reduzir os sistemas transportadores nas células tubulares, diminuindo a reabsorção ativa dos solutos tubulares e, portanto, aumentando a pressão osmótica no interior dos túbulos, propiciando grande aumento da eliminação de urina. 

Os principais diuréticos desse tipo são a furosemida e o ácido etacrínico. 

A furosemida bloqueia a reabsorção ativa do íon cloro na porção ascendente da alça de Henle e no segmento restante do túbulo distal. Como os íons cloro não são reabsorvidos, os íons positivos absorvidos em conjunto, principalmente o sódio também não são absorvidos. O bloqueio da reabsorção de cloro e sódio determina diurese, porque permite que grandes quantidades de solutos sejam levadas até os túbulos distais onde atuam como agentes osmóticos e impedem a reabsorção da água. Além disso, a incapacidade de reabsorver íons cloro e sódio pela alça de Henle para o interstício medular, diminui a concentração daqueles íons no líquido intersticial medular e a capacidade de concentrar urina fica muito reduzida. Esses dois mecanismos tornam a furosemida um diurético muito eficiente. Existem outros diuréticos que atuam por mecanismos diferentes, mas não são aplicados nas situações agudas, como na circulação extracorpórea.

C) Inibidores de Anidrase Carbônica

A anidrase carbônica está presente em vários pontos do néfron, incluindo membranas luminal e basolateral, no citoplasma das células epiteliais e nas hemácias da circulação renal. Contudo, a predominância dessa enzima é na membrana luminal do túbulo proximal, catalizando a desidratação do H2SO3. Os inibidores de anidrase bloqueiam a reabsorção do bicarbonato de sódio no túbulo proximal, gerando diurese de NaHCO3 e diminuição das reservas corporais totais de bicarbonato. A anidrase também está envolvida na secreção de prótons no ducto coletar, portanto, este se torna um local secundário para a ação do fármaco. 

D) Diuréticos Tiazídicos 

Os diuréticos tiazídicos foram os primeiros anti-hipertensivos disponíveis para uso em larga escala. Lançados em meados dos anos 50, continuam a ser administrados, isolados ou em associação, a milhões de hipertensos em todo o mundo. Foi com essa classe de drogas que se demonstrou redução da morbimortalidade com o tratamento anti-hipertensivo. Os derivados tiazídicos, como a clortalidona e hidroclorotiazida, atuam basicamente na parte proximal dos túbulos contorcidos distais, bloqueando o cotransportador de sódio-cloreto na membrana luminal das células tubulares. Sob condições favoráveis, esses agentes fazem com que de 5% a 10% do filtrado glomerular passe para a urina.

E) Inibidores competitivos da aldosterona

Temos como antagonistas da aldosterona a espironolactona e esplerenona, que competem com esse hormônio pelos sítios receptores nas células epiteliais do túbulo coletor cortical, reduzindo a absorção de sódio e secreção de potássio nesse segmento tubular. Consequentemente, o sódio permanece no túbulo agindo como diurético osmótico e causando aumento da excreção de água e sódio. Na medida em que esses fármacos bloqueiam os efeitos da aldosterona de promover a secreção de potássio pelos túbulos, eles diminuem a excreção desse íon, aumentando sua concentração no líquido extracelular, e por isso são referidos como diuréticos poupadores de potássio.

Um estudo sobre os diferentes tipos de reações adversas: Reações adversas dos diuréticos

A capacidade da hanseníase enganar o sistema imunológico (Lepra)

O estudo sobre a Hanseníase veio ao conhecimento através da pesquisa de Moraes, publicada na revista Journal of Infectious Diseases. Nesse estudo foi demonstrado a capacidade que a bactéria apresenta de enganar o sistema imunológico dos indivíduos infectados, por liberar partes do DNA ao infectar as células do hospedeiro. Esse processo desencadeia a ativação do sistema imunológico ao identificar o material genético. O sistema imunológico interpreta como uma infecção viral, interpretando de forma errada o tipo de infecção, o que faz com que enzimas sejam enviadas para quebrar as moléculas de DNA, mas não atinjam as bactérias. O organismo está preparado para combater uma infecção viral, ficando susceptível a outras infecções. Quer dizer, quando um tipo de reação imunológica é modulada, outras modulações são inibidas, assim como muitas vias bioquímicas não ocorrem ao mesmo tempo. Então a bactéria apresenta meio intracelular favorável para proliferação. Nesse estudo os pesquisadores demonstraram que o interferon aumenta a atividade do gene OASL, consequentemente a eliminação do agente invasor é comprometida. 

Fonte: Matéria completa

Antibioticoterapia contra a resistência dos microrganismos

É notório a revolução no contexto da saúde pública no que se refere a antibioticoterapia, o que foi responsável por gerar redução drástica na mortalidade causada por doenças microbianas (RANG et al.; 2001). Em contrapartida, a utilização de forma inapropriada e sua disseminação vem gerando resistência dos microrganismos. A resistência das bactérias em relação a medicamentos antimicrobianos e quimioterápicos traz consigo uma implicação no que se refere a limitação no tratamento de infecções, o que representa uma ameaça a saúde pública.

A resistência bacteriana é uma manifestação natural regida pelo princípio evolutivo da adaptação genética de organismos as mudanças ocorridas no ambiente. Como o tempo de duplicação bacteriana é pequeno, é possível obter várias gerações em pouco tempo, e isso também permite adaptação evolutiva dos microrganismos. Naturalmente que essa capacidade de mutação é extremamente baixa, de forma que a probabilidade é de que uma célula a cada 10 milhões será capaz de produzir uma filha mutante em determinado gene. No entanto, numa infecção esse número de bactérias é muito grande o que aumenta a probabilidade de uma mutação produzir reversão da sensibilidade e resistência a determinados fármacos pode ser muito alta em algumas espécies de bactérias (RANG et al.; 2001). Então, apesar do número pequeno de agentes modificados não serem capazes por si só de produzirem resistência, em casos de uma infecção composta por um população resistente e parte não resistente, o uso inadequado do antibiótico permitirá ao patógeno a sobrevivência e proliferação.

Existem diferentes mecanismos que levam a resistência de microrganismos:

Bactérias gram-positivas:  

·Destruição do antibiótico através de enzimas que catalisam a degradação do antibiótico ou modificam os grupos funcionais farmacologicamente ativos da estrutura, causando inativação e impossibilidade de reconhecimento molecular (resistência a dalfopristina e penicilinas) -;

·Efluxo contínuo do antibiótico mediante genes mutantes capazes de super expressarem proteínas transportadoras de membrana, estas são responsáveis pela entrada e saída de substâncias no meio citoplasmático, esta mutação permite que o antibiótico tenha fluxo mais rápido para o meio extracelular e em maior quantidade que a sua difusão pela membrana bacteriana, gerando concentração insuficiente para agir como bloqueador de funções celulares (resistência a tetraciclinas e fluoroquinolonas);

· Reprogramação ou modificação na estrutura-alvo, por exemplo, agem nos ribossomos, proteínas e constituintes da parede celular, que através de modificações estruturais a partir de genes que os expressam, afetam o reconhecimento do fármaco pelo alvo e diminuem a potência do fármaco (resistência à eritromicina e vancomicina).

Através destes mecanismos, quer seja usando um ou a combinação deles, as cepas de bactérias vêm debelando a potência de vários antibióticos e até dos mais novos fármacos criados, independente da geração pertencentes. Para tentar contra atacar essa resistência, existem várias estratégias que permeiam o meio científico, em que são estudados os processos da ação de antibióticos e o surgimento da resistência, o planejamento para obtenção de novos fármacos mais potentes, bem como sua síntese e avaliação, para posterior aplicação terapêutica de forma racional, e por fim a adoção de normas tanto para controle dos órgãos fiscalizadores desde a população exposta como em ambiente hospitalar, criando ações que possam ser interligadas e contínuas, mediante suas aplicações e respostas.

Uma das estratégias mais interessantes na síntese é o caso da vancomicina e outros antibióticos glicopeptídicos, que hoje apresenta vários estudos em andamento, que apresentam o objetivo de obtenção de novas substâncias que apresentem afinidade pela porção terminal D-Ala-D-Ala e modificada D-Ala-D-Lac, em bactérias susceptíveis e resistentes ao antibiótico vancomicina. Através de estratégias como essa, hoje já existem uma variedade enorme de produtos que apresentam alta afinidade pelo modelo proteoglicano, sendo essas classes obtidas de produtos naturais, sintéticos e semissintéticos. Duas substância muito promissoras e que já são encontradas no mercado são a Ramoplanina e a daptomicina, que são representantes da grande classe dos macrociclos peptídicos naturais, que possuem alta atividade contra VRE e VRSA.

Em caso de curiosidade e conhecimento a mais:

Mecacnismo de ação: 

The mechanism of action of ramoplanin and enduracidin:  LINK

Obtenção do produto:

Ramoplanin: LINK

Daptomycin: LINK

Referência principal: Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Farmacologia, 4a ed., Guanabara Koogan S.A.: Rio de Janeiro, 2001.

Pílula do dia seguinte

Por ocasião, deparar com alguns tipos de pergunta de jovens na farmácia, resolvi ter o atrevimento de falar sobre esse pequeno tema aqui no blog. Deixar claro alguns pontos, como tomar o medicamento, eficácia e efeitos do mesmo.

De forma geral, existem vários métodos contraceptivos, que variam desde métodos simplesmente físicos até métodos químicos, são estes: anticoncepcionais, DIU, diafragma, camisinha, entre outros. Mas como existe aquela famosa frase: “regras não foram criadas pra serem seguidas, mas para serem quebradas” (algo do tipo), por vários tipos de motivos (sejam eles quais forem), diariamente as mulheres acabam tendo relações sem uso de proteção, quase sempre com parceiros fixos. Nesses casos surgem uma série de situações em que a mulher busca por uma alternativa de emergência ou deixam ver no que dá. No caso do método de emergência, geralmente é a contracepção mediante altas concentrações hormonais (pílula do dia seguinte).

A pílula do dia seguinte pode ser usada no dia seguinte a relação sexual, tendo efeito esperado apenas até 48 horas após a relação (isso quer dizer que se passou mais de 48 horas, não adianta tomar). E nada de tomar mais de uma vez a cada 6 meses, pois a pílula perde a sua eficácia, além do que, por causa da concentração elevada, é provável que algumas reações adversas ocorram.

Ponto crítico positivo: Por causa do uso da pílula anticoncepcional, ocorreu queda da taxa de abortos em mais de 50%  dos casos.

Ponto crítico da incompreensão: A pílula do dia seguinte não é abortiva. O que ela faz é bloquear a ovulação, e consequentemente diminuir as chances de gravidez.

Como tomar o medicamento: Existem duas escolhas, ou tomar os 2 comprimidos juntos nas primeiras 24 horas, ou tomar 1 comprimido e depois de 12 horas, tomar o outro.

No caso de quem já fizer uso de algum anticoncepcional, quando tomar a pílula do dia seguinte, espere a menstruação vir e só então recomece. 

Ecotoxicologia

INTRODUÇÃO

O mundo busca por perspectivas de modificações no âmbito dos ecossistemas e suas interações, pois é conhecido a necessidade de desenvolvimento sustentável e de práticas de produção denominadas “práticas verdes”, que resultem em menos resíduos ou desperdícios. As práticas industriais visam a fabricação de produtos de maneiras menos agressivas para o meio ambiente.

A sustentabilidade ganha destaque a partir da década de 1980 com o Relatório de Brundtland (ONU, 1987), onde a Comissão Mundial sobre o Meio Ambiente e Desenvolvimento possui uma visão crítica sobre o modelo de desenvolvimento utilizado pelas indústrias, ressaltando assim um risco grande sobre o uso excessivo dos recursos naturais sem levar em conta o ecossistema. Outro fator importantíssimo é o rápido crescimento populacional que acabou gerando uma grande dependência humana de energia fóssil, o que agride e muito o meio ambiente de tal forma que os impactos causados por ações antrópicas ao longo dos anos são praticamente irremediáveis na atualidade. O meio ambiente necessita que possamos começar a criar ou adotar boas práticas para atender as necessidades de uma forma sustentável, uma boa prática que pode ser discutida é a inclusão digital, que já é corrente em diversos países, pois equipamentos que ao invés de serem descartados, são repassados e reaproveitados, prolongando o tempo de uso do equipamento e ajudando não só o meio ambiente, mas também ajudando a sociedade. A sustentabilidade também faz uma comparação contextual ecológica de um passado, presente e futuro. O primeiro serve como parâmetros de sustentabilidade, enquanto que o último requer a definição do estado desejável na sociedade no futuro. Experiências políticas passadas, que tentaram impor às gerações presentes os sacrifícios necessários para construir o futuro revelam o relacionamento conflituoso e complexo subjacente a um problema aparentemente simples conceitual ou taxonômico. Enquanto as práticas dominantes na sociedade seja ela política, econômica e cultural, que são determinadas pelas elites de poder, essas mesmas elites são também as principais referências para a produção e disseminação de ideias, valores e representações coletivas (PEREIRA et al, 2013).

A ecotoxicologia pode ser definida como a caracterização, entendimento e prognóstico dos efeitos deletérios de produtos químicos ou misturas de substâncias de origem antropogênicas, produzidos pelo ser humano no meio ambiente.

A ecotoxicologia é o estudo dos efeitos tóxicos de substâncias químicas e efluentes industriais em uma população, na comunidade e também no ecossistema, bem como das medidas necessárias para prever, conter ou tratar danos causados.

Dentre as classes dos poluentes de origem antropogênica mais comuns, podem destacar-se os agrotóxicos, herbicidas, inseticidas, fungicidas, entre outros.

Para análise do efeito e determinação de seus mecanismos de ação, do risco e das prevenções necessárias, e gerenciamento de poluentes, além do entendimento da toxicologia sobre os diferentes níveis organizacionais da ecologia.

O termo ecotoxicologia compreende, ainda, o estudo da influência de fatores bióticos e abióticos sobre as respostas aos poluentes.

Bióticos: incluem os tipos de organismos vivos e  suas características intrínsecas (tamanho, fase de desenvolvimento, sazonalidade, estado nutricional, entre outros) e da biotransformações decorrentes.

Abióticos: correspondem as características do ambiente (ar, água, e ambiente) como temperatura, pH, oxigenação, além das transformações físico-químicas.

DISTRIBUIÇÃO, BIOACUMULAÇÃO E BIOMAGNIFICAÇÃO DE POLUENTES NO MEIO AMBIENTE 

O termo distribuição (em ecotoxicologia) refere-se ao local onde se encontra determinado poluente, uma mistura de poluentes, bem como seus derivados ou produtos de biotransformação, o que inclui o ambiente externo e os organismos. Também se considera, no termo distribuição, a localização final de uma substância em um organismo após sua dispersão no meio.

O termo bioacumulação, por sua vez, é geral e relacionado ao maior acúmulo, em relação a eliminação da substância tóxica. O processo de acumulação está diretamente relacionado a via em que as substâncias usam para serem absorvidas.

O processo de absorção é que define se um organismo vai apresentar concentração mais alta de um composto do que o meio onde se encontra.

A bioacumulação depende da velocidade da absorção, da via de absorção e da velocidade em que a substância é eliminada.

Como regra geral, quanto maior for a hidrofobicidade de uma substância, maior serão sua capacidade em se bioacumular.

Outro ponto para correlacionar a bioacumulação de um composto é pelo Koctanol/água. Quando maior o Ko/a indica alta hidrofobicidade e também sugere alta capacidade de se bioacumular.

A bioacumulação pode acontecer de forma direta, pelo ambiente que envolve os organismos, ou ainda, indiretamente, pela alimentação.

A biomagnificação, por sua vez, é o acúmulo de um poluente e/ou seus derivados, nos diferentes níveis tróficos, pela transferência via organismos menores, que são fontes de alimentos para organismos maiores. Geralmente envolve uma sequência de etapas de bioacumulação que ocorrem na cadeia alimentar, resultando no aumento da concentração de um poluentes em organismos do topo da cadeira (ou topo do nível trófico). 

MECANISMOS DE BIOTRANSFORMAÇÃO E DEGRADAÇÃO MOLECULAR DE POLUENTES

A biotransformação de poluentes utiliza também enzimas específicas presentes nas mais variadas espécies, para a conversão desses metabólitos em produtos de biotransformação. 

A metabolização dos compostos xenobióticos ocorre em três fases: as fases I e II correspondem a biotransformação desses compostos e a fase III corresponde à excreção dos produtos resultantes da biotransformação (VAN DER OOST, BAYER, VERMEULEN, 2003).

Se um composto tóxico é rapidamente metabolizado, resultando em moléculas não tóxicas no ambiente, provavelmente o composto não apresentará riscos expressivos a um ecossistema. Porém, se os metabólitos formados forem mais tóxicos que o precursor, a compreensão do processo metabólico de biotransformação, em seus vários estágios, é essencial para a avaliação de risco e remediação do ambiente. 

RESPOSTAS BIOQUÍMICAS E FISIOLÓGICAS DE ORGANISMOS EXPOSTOS A POLUENTES E SEUS EFEITOS NAS POPULAÇÕES, COMUNIDADES E ECOSSISTEMAS

As estratégias adaptativas que conferem resistência aos organismos frente as adversidades do ambiente. A capacidade intrínseca de percepção, sinalização e resposta às variáveis ambientais é uma característica comum a todos os organismos, importante na manutenção de seus processos vitais durante as situações de estresse ambiental. 

Os organismos respondem ao estresse induzido por poluentes para se protegerem, ou seja, prevenindo ou diminuindo a interação dos componentes celulares, ou ainda recuperando-se de danos já causados. 

As células constituem o sítio primário de interação entre os poluentes e os sistemas biológicos. 

São preditivos para análise da relação entre exposição, efeitos primários e consequências ecológicas, bem como sobre mudanças provocadas quando acionadas os mecanismos de proteção celular, e os possíveis mecanismos de ação, que é fundamental na extrapolação e predição de outros efeitos. 

Algumas respostas celulares facilitam a identificação de uma toxicidade específica. Essas alterações genéticas podem gerar mudanças ecológicas. Uma dessas mudanças são alterações disparadas por poluentes ambientais, denominada "microevolução devido a poluição", podendo ser observado no decorrer de algumas gerações. 

Essas mudanças ocorrem mediante danos genéticos diretos ou indiretos. Sendo eles: 

I) Danos diretos: estão relacionados ao dano que a substância exerce sobre o código genético (mutações puntuais, rearranjos, depleções, etc).

II) Danos indiretos: são resultados de alterações na variabilidade genética de uma população, induzido por poluição. 

Na busca por evitar danos maiores, as células possuem mecanismos de defesa e reparo. Os processos incluem respostas celulares de longo e curto prazos, dentro de limites geneticamente estabelecidos, que envolvem reorganização de vias bioquímicas e ativação de proteínas de defesa. 

Essa capacidade de adaptação bioquímica é, portanto, uma importante propriedade encontrada em todos os seres vivos, e é responsável pela ampliação dos seus limites de resistência as adversidades do meio. 

O fato de alterações na estrutura celular e fisiologia resultarem ou não em efeitos tóxicos dependerá de vários parâmetros, como respostas adaptativas envolvidas. As mudanças celulares provocadas ingluenciam em parâmetros populacionais importantes, como seu crescimento, desenvolvimento, reprodução e saúde. 

A toxicidade dos poluentes varia em  função do tempo e de suas concentrações, podendo ser dividida em efeitos agudos e crônicos: 

I) Efeitos agudos: causados por rápidas exposições e altas concentrações de poluentes. São efeitos mais perigosos, podendo causar graves desordens fisiológicas até a morte por envenenamento. 

II) Efeitos crônicos: estão relacionados com a exposição prolongada de concentrações baicas, o que resulta em efeitos por acumulação, são os principais focos de estudos em ecotoxicologia. 

A ação das substâncias tóxicas é condicionada a vários fatores ecológicos, instrínsecos e extrínsecos, peculiares a cada sistema ecológico:

I)Fatores intrínsecos: referem-se as características da espécie estudada, como sua genética, estado fisiológico, ciclo de vida, entre outros. 

II) Fatores extrínsecos: referem-se aos fatores ambientais (temperatura, pH, salinidade, dureza da água, características físico-químicas do solo, entre outros).

Esses fatores podem modificar quimicamente as substâncias tóxicas, tornando-as mais ou menos tóxicas, afetando sua disponibilidade e alterando a tolerância dos organismos ao mesmo. 

AVALIAÇAO DE RISCO ECOTOXICOLÓGICO

Um dos objetivos desse teste é fornecer dados científicos que possam ser utilizados para a avaliação do risco da presença de substâncias químicas no meio ambiente e na dinâmica populacional, assim como estabelecer limites de segurança nos mais diversos ecossistemas, pela comparação de substâncias e predição dos efeitos ambientais. 

O Risco Ecotoxicológico pode ser expresso de várias maneiras. Enquanto algumas avaliações provêm uma estimativa probabilística de efeitos adversos e exposição a certos elementos, outras podem ser deterministas ou nivelar qualitativamente através de coletas. Nestes casos, a probabilidade de efeitos adversos é expressa através de comparações semiquantitativas ou qualitativas de efeitos a exposição.

BIOMARCADORES DE AMBIENTES POLUÍDOS

Como o estudo ecotoxicológico apresenta uma complexidade a nível de ecossistema, o monitoramento e avaliação do risco dos ambientes impactados não podem ser baseados exclusicamente em análises químicas de amostras ambientais. Desta forma, para avaliar os impactos dos poluentes na qualidade ambiental é pertinente que sejam mensurados os efeitos que estas substâncias causam nos organismos vivos destes ecossistemas. Nesse contexto, um grupo apropriado para respostas biológicas são os biomarcadores. 

Os biomarcadores produzem uma resposta biológica a um ou mais compostos químicos que fornecem dados sobre exposição e, algumas vezes, sobre efeitos tóxicos em nível de suborganismos ou organismos. 

O uso de biomarcadores medidos ao nível celular ou molecular tem sido proposto como uma ferramenta sensível de alerta para os efeitos biológicos medidos em avaliações de qualidade ambiental. Uma das características mais importantes dos biomarcadores é que sia avaliação antecipa mudanças nos altos níveis de organização biológica, isto é, população, comunidade ou ecossistema. Outra característica importante dos biomarcadores é que estes podem detectar os efeitos tóxicos mediante exposição dos compostos tóxicos e seus metabólitos, que em alguns casos são rapidamente metabolizados e eliminados do organismo, como os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPAs) e os organofosforados (OPs). 

É importante que a escolha do biomarcador seja realizada com cuidado, sendo realizada de acordo com a espécie mais apropriada indicadora da qualidade do ambiente em estudo. Valendo ressaltar que o uso de biomarcadores no monitoramento ambiental exige um profundo conhecimento das funções biológicas dos organismos utilizados. Além de identificar todas as possíveis variações que possam influenciar essas respostas, para padronizar o processo analítico. Avaliar a influência exercida pelas variações naturais causadas por fatores intrínsecos e extrínsecos, para diferenciar os efeitos da poluição da influência de outros fatores ambientais e das variações fisiológicas sazonais normais de um possível biomarcador. 

GERENCIAMENTO DE RESÍDUOS TÓXICOS 

Os resíduos tóxicos podem ser considerados como um subgrupo de resíduos perigosos. Sendo analisados de acordo com os riscos potenciais à saúde pública e ao meio ambiente, para que possam ser gerenciados adequadamente. São classificados como perigosos e não perigosos. 

A classificação de um resíduo como tóxico, segundo as normas da ABNT 10004, se dá em função de parâmetros como: 

 –     Ensaios de lixiviação;

–     Natureza e concentração AT;

–     Potencial de migração para o meio ambiente;

–     Persistência e potencial de degradação para constituintes não perigosos;

–     Potencial  de bioacumulação ou do produto de degradação;

–     Efeitos nocivos pela presença de agente teratogênico, mutagênico, carcinogênico ou ecotóxico;

–     DL50 ou CL50 em cobaias.

Essas atividades de gerenciamento de resíduos, a NBR 10.004 é uma ferramenta imprescindível, sendo aplicada por instituições e órgãos fiscalizadores. A partir da classificação estipulada pela Norma, o gerador de um resíduo pode facilmente identificar o potencial de risco do mesmo, bem como identificar as melhores alternativas para destinação final e/ou reciclagem. Esta nova versão classifica os resíduos em três classes distintas: classe I (perigosos), classe II (não-inertes) e classe III (inertes).

Classe 1 - Resíduos perigosos: são aqueles que apresentam riscos à saúde pública e ao meio ambiente, exigindo tratamento e disposição especiais em função de suas características de inflamabilidade, corrosividade, reatividade, toxicidade e patogenicidade.

Classe 2 - Resíduos não-inertes: são os resíduos que não apresentam periculosidade, porém não são inertes; podem ter propriedades tais como: combustibilidade, biodegradabilidade ou solubilidade em água. São basicamente os resíduos com as características do lixo doméstico.

Classe 3 - Resíduos inertes: são aqueles que, ao serem submetidos aos testes de solubilização (NBR-10.007 da ABNT), não têm nenhum de seus constituintes solubilizados em concentrações superiores aos padrões de potabilidade da água. Isto significa que a água permanecerá potável quando em contato com o resíduo. Muitos destes resíduos são recicláveis. Estes resíduos não se degradam ou não se decompõem quando dispostos no solo (se degradam muito lentamente). Estão nesta classificação, por exemplo, os entulhos de demolição, pedras e areias retirados de escavações. O quadro 1 mostra a origem, classes e responsável pelos resíduos.

REMEDIAÇÃO E BIORREMEDIAÇÃO

A disposição inadequada de resíduos domésticos e industriais, principalmente resíduos perigosos, implica na contaminação do solo, do ar e dos recursos hídricos superficiais e subterrâneos, sendo necessário, assim, a providência de medidas de remediação. 

As tecnologias de remediação pertencem a três categorias: retenção e imobilização, mobilização e destruição. 

A biorremediação é realizada mediante utilização de seres vivos ou  de seus  componentes na eliminação ou redução  de poluentes no ambiente. Geralmente são processos que empregam microrganismos ou suas enzimas para degradar compostos poluentes.